8.3.7. Thérapies intrathécales

Denis Dupoiron, Centre Anti-Cancéreux Denis Papin, Angers.

Questionnaire

Question 1 :
1 -La diffusion des drogues dans le LCR est active
2 - La diffusion des drogues dans le LCR est passive
3 - La diffusion est modulée par la fréquence cardiaque
4 - La diffusion est modulée par la pression trans thoracique
5 -La diffusion est identique à tous les niveaux

Question 2 :
1- Le ratio Morphine Intrathecale/ Morphine orale est de 1/50
2 - Le Fentanyl est une drogue lipophile qui a une durée d’action longue par voie intrathecale
3 - Les anesthésiques locaux agissent sur les canaux sodiques
4- Le ziconotide est utilisable par voie systémique

Question 3 :
1- Les associations de médicaments intrathécaux ne sont pas recommandées par la Poly analgesic conférence consensus (PAAC)
2- Les Associations sont validées en 1ere Ligne en cancérologie
3 -Le ziconotide et la morphine sont synergiques par voie intrathécale

Question 4 :
1 - La réalisation d’un test intrathécal est obligatoire en cancérologie
2 - L’indication d’une Analgésie intrathécale doit être validée par une réunion multidisciplinaire
3 - L’analgésie intrathécale est active uniquement sur les douleurs neuropathiques
4 - L’analgésie intrathécale est une alternative à la neurostimulation

Question 5 :
1 - L’extrémité du cathéter doit être en avant du cordon médullaire
2 - L’extrémité du cathéter doit être en arrière du cordon médullaire
3 - Une extrémité du cathéter au niveau lombaire permet de traiter les douleurs cervicales
4 - La position du cathéter dans le canal rachidien n’influence pas l’efficacité des traitements

Memento didactique

Principes

L’analgésie intrathécale consiste à infuser des médicaments antalgiques directement dans le liquide céphalo – rachidien, soit au plus près de la moelle épinière. Les bases de cette technique reposent sur les avancées de la compréhension des mécanismes de transmission et de régulation spinale de la douleur, au cours des dernières décennies. C’est en effet, dans la corne postérieure de la moelle, que se situe le relais spinal des neurones vecteurs des messages nociceptifs. Les grandes étapes de cette recherche sont initialement les travaux de Melzack et Wall sur la modulation médullaire du signal nociceptif avec la publication de la théorie du « gate control ». Ensuite, l’importance de cette modulation a été renforcée par la découverte de récepteurs morphiniques spécifiques au niveau du système nerveux ainsi que par la mise en évidence de leur concentration élevée dans la corne postérieure de la moelle épinière. Parallèlement la découverte des opioïdes endogènes, les endorphines, à renforcer la connaissance des mécanismes de transmission médullaire du signal nociceptif. Depuis d’autres mécanismes de régulation, indépendants des morphiniques, ont été mis en évidence à ce niveau.
Intérêts

Le principal intérêt de la voie intrathécale est la diminution très importante des doses d’antalgiques nécessaires pour soulager le patient. Il est admis que la dose équianalgésique de morphine intrathécale est d’environ 1/300 de la dose orale ou d’1/100 de la dose intraveineuse. Cette réduction des doses a pour conséquence une diminution simultanée des effets secondaires induits par le traitement antalgique. D’autre part il est possible d’associer les traitements antalgiques intrathécaux avec des effets synergiques afin d’augmenter la puissance d’action et de diminuer l’incidence des effets secondaires. Grâce à cette technique on peut mieux contrôler la douleur de ces patients et ainsi améliorer sensiblement leur qualité de vie.
Les premières études qui ont mis en évidence l’efficacité de l’analgésie intrathécale remontent à la fin des années 1970 chez l’animal puis chez l’homme. Depuis de nombreuses publications, dont un essai multicentrique randomisé, ont permis d’établir son efficacité. La commercialisation de pompes totalement implantables au début des années 1990 a largement contribué au développement et à la diffusion de la technique. En France, depuis Mars 2009, la prise en charge par l’assurance maladie des pompes implantables est assurée dans le traitement de la douleur chronique.

Les traitements intrathécaux

La morphine est le médicament de référence par cette voie en raison de son caractère hydrosoluble qui lui assure une longue durée d’action lorsqu’elle est administrée en intrathécal. De plus, on dispose de concentrations élevées adaptées à cette voie. De plus, elle ne présente pas de toxicité pour la moelle épinière. L’hydromorphone, hydrosoluble et plus puissante, est une alternative mais elle n’est commercialisée en France que par voie orale. Le fentanyl, plus lipophile, est une option en 2ème intention.
En cancérologie, la Morphine est souvent utilisée en association. En effet il est parfois difficile de contrôler ces douleurs très intenses et souvent mixtes, nociceptives et neuropathiques avec une seule molécule.
Les anesthésiques locaux, bloqueurs des canaux sodiques, sont alors utilisés en association avec la morphine. La Bupivacaïne, qui possède une longue durée d’action, est le médicament de référence. Cependant, En France, la ropivacaïne est restée longtemps la seule alternative. Depuis quelques mois, la Bupivacaïne concentrée à 40mg/ml est disponible à titre compassionnel.
Depuis quelques années, une nouvelle molécule antalgique utilisable uniquement par voie intrathécale a été commercialisée : Le ziconotide. C’est un inhibiteur des canaux calciques voltages dépendant de type N. Ils sont très impliqués dans la transmission du message nociceptif au niveau médullaire. Identifiée, initialement, à partir du venin d’un escargot marin du pacifique le Conus Magus, le ziconotide est une protéine de synthèse. Son action est extrêmement puissante puisque les doses antalgiques préconisées sont entre 2,4 et 19µg/j. Cependant, il peut être responsable d’effets indésirables parfois graves notamment neuro psychiques. L’utilisation du ziconotide en association avec la morphine est synergique. De plus, Il est recommandé de l’introduire à des posologies très faibles (1µg/j) et de réaliser des incrémentations lentes afin de diminuer l’incidence des effets secondaires.
La clonidine, molécule α2 adrénergique est également utilisée comme co-analgésique.
La gestion de ces traitements par voie intrathécale a fait l’objet de conférences de consensus d’experts aux Etats unis, spécifiquement en cancérologie [8]. Elles ont permis de définir les indications, et l’algorithme et les modalités d’administration des traitements de la douleur par voie intrathécale. En France, sous l’impulsion de la SFETD et de La SFAR, des recommandations formalisées d’experts sont en cours d’élaboration afin de préciser les conditions de mise en œuvre de ces traitements. De plus, en 2020, l’HAS a recommandé l’utilisation de l’analgésie intrathécale dans les douleurs réfractaires

Mise en œuvre

Deux types de dispositifs sont utilisés, soit des cathéters reliés à une chambre implantable sous cutanée : la pompe est alors externe, soit des pompes totalement implantées. Ces dernières sont programmables et autorisent également l’administration de bolus à la demande du patient au moyen d’une télécommande. Le réservoir est de 20 ou 40ml assurant une autonomie de plusieurs semaines.
Le cathéter est mis en place le plus souvent par ponction lombaire, mais également parfois par abord chirurgical direct lorsqu’un obstacle intra canalaire impose un abord direct. Son extrémité supérieure doit être placée en arrière de la moelle et en regard des métamères impliqués dans la transmission du message nociceptif. La pompe est alors disposée en sous cutanée, le plus souvent en sous ombilical dans la paroi abdominale après tunnelisation du cathéter.
La principale contre-indication est la présence d’une hypertension intracrânienne.

Indications

La mise en œuvre de ces traitements nécessite une grande rigueur dans les indications, l’implantation des dispositifs et le suivi des patients.
Cette technique invasive doit être réservée aux patients présentant des douleurs réfractaires non soulagés par les traitements standard, ou présentant des effets indésirables graves aux antalgiques. A cet effet, il est souhaitable que la sélection des patients éligibles à cette technique, mais également le choix du type de dispositif à insérer soient déterminés après une concertation multidisciplinaire. En cancérologie, on estime généralement qu’une pompe implantable peut être implantée lorsque l’espérance de vie estimée du patient est supérieure à trois mois.
Pour les douleurs non cancéreuses, l’analgésie intrathécale est également très efficaces à condition de bien prendre en compte les éléments techniques et pharmacologiques décris précédemment. Par ailleurs, avant l’implantation définitive, il est nécessaire de réaliser un test d’efficacité, la plupart du temps en utilisant un cathéter relié à un réservoir sous cutané et à une pompe externe. Ce test n’est pas nécessaire pour les douleurs réfractaires cancéreuses.
La prescription des médicaments intrathécaux, parfois complexe surtout requiert généralement l’utilisation d’un logiciel spécifique afin d’éviter les erreurs de dosage. Dans le même esprit, il est souhaitable que les préparations d’associations médicamenteuses intrathécales soient réalisées par une pharmacie hospitalière sous hotte à flux laminaires et par du personnel spécialisé afin d’assurer la conformité à la prescription et la stérilité.
De même, Les recharges de pompes requièrent des précautions d’asepsie strictes et un personnel formé. Enfin, il est souhaitable de disposer d’une permanence médicale afin de garantir la continuité des soins des patients.

Limites

Actuellement la principale entrave à la diffusion de cette technique est le nombre encore limité d’équipes en mesure d’assurer la mise en œuvre et le suivi des patients. De plus, les recharges des pompes impliquent le déplacement du patient vers le centre de référence. Ces trajets sont parfois longs et difficiles pour des patients à un stade avancé de leur maladie cancéreuse. La préparation des traitements intrathécaux par une pharmacie hospitalière puis leur transport et leur administration chez le patient dans le cadre d’une hospitalisation à domicile ou dans un établissement hospitalier de proximité permettraient de lever ces obstacles.

Références bibliographiques

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