Le système glymphatique et les lymphatiques de la dure-mère

Thomas Gaberel, M.D., Ph.D, neurochirurgie, CHU Caen , mai 2020.

Questions

A propos du système glymphatique, parmi les affirmations suivantes, la(les)quelle(s) est(sont) exacte(s) ?
1-il s’agit de la circulation du liquide dans l’oreille interne
2-son nom vient de l’association glie + lymphatique
3-il correspond à la circulation du sang vers l’interstitium cérébral via la barrière hémato-encéphalique
4-il correspond à la circulation du LCR dans les espaces périvasculaires
5-il sert au nettoyage du cerveau

Toujours à propos du système glymphatique, parmi les affirmations suivantes, la(les)quelle(s) est(sont) exacte(s) ?
1-Il est activé au cours des phases d’éveil
2-Il ne dépend pas de la pulsatilité artérielle
3-Il dysfonctionne après une HSA
4-La réalisation d’une cranioplastie relance son fonctionnement après une craniectomie décompressive
5- Il joue un rôle dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

A propos des vaisseaux lymphatiques crâniens, parmi les affirmations suivantes, la(les)quelle(s) est(sont) exacte(s) ?
1-Ils sont situés le long des fibres blanches cérébrales
2-Ils sont situé dans la dure-mère, le long des sinus veineux
3-Ils ne communiquent pas avec les sinus veineux
4-Ils se drainent en partie dans les vaisseaux lymphatiques du cou via les foramens de la base du crane
5-Ils jouent un rôle dans le nettoyage du cerveau.

Memento

Le cerveau a depuis toujours été considéré comme le seul organe du corps humain dépourvu de système lymphatique. Mais cela posait problème de modélisation du système de « nettoyage » du cerveau, comme pour les organes périphériques. Deux découvertes récentes ont révolutionné notre conception de l’épuration des déchets cérébraux. D’abord, la description d’un système de circulation intracérébrale de liquide céphalo-rachidien (LCR), baptisé le système glymphatique (association de Glie et Lymphatique) (Iliff et al. 2012). Puis, la description de véritables vaisseaux lymphatiques intracrâniens, situés dans la dure-mère le long des sinus veineux, jusque-là passés inaperçus (Louveau et al. 2015).

Le système glymphatique : description et fonctionnement.
Lorsque l’on injecte un traceur fluorescent dans le LCR, celui-ci peut être retrouvé 30 minutes plus tard dans l’ensemble du parenchyme cérébral, prouvant ainsi que le LCR pénètre le parenchyme cérébral. Cette pénétration du LCR dans le parenchyme cérébral se fait via un espace situé autour des vaisseaux appelé espace perivasculaire ou de Virchow-Robin. Ces espaces périvasculaires sont limités côté parenchyme cérébral par les pieds astrocytaires et côté vasculaire par les cellules endothéliales. Il est également intéressant de noter que ces espaces périvasculaires se retrouvent à la fois le long des artères et des veines et que le sens de circulation y est unique : le LCR pénètre dans le cerveau le long des artères et en ressort le long des veines. Cela va créer un gradient artério-veineux qui permet au LCR de traverser l’interstitium cérébral pour y drainer les métabolites intra parenchymateux. Le LCR est ensuite drainé dans le sang des sinus veineux via les granulations arachnoïdiennes, mais aussi dans les vaisseaux lymphatiques.
Le flux de LCR est dépendant de la pulsation artérielle : les espace perivasculaire étant au contact des artères, le déplacement des parois artérielles jouerait un rôle de pompe (Iliff et al. 2013). Il est aussi favorisé par l’activité de canaux perméables aux solutions aqueuses, l’aquaporine 4, localisés sur les pieds astrocytaires (Iliff et al. 2012).
A quoi sert ce système glymphatique ? A nettoyer le cerveau, tout comme le fait son cousin le système lymphatique dans les autres organes. Il permettrait ainsi d’empêcher l’accumulation de molécules neurotoxiques. A l’opposé, il permettrait aussi d’apporter au cerveau divers métabolites.

Les vaisseaux lymphatiques cérébraux
En 2015, est décrit la présence de vaisseaux lymphatiques dans la dure mère juste au contact des sinus veineux intracrâniens. Ces vaisseaux expriment tous les marqueurs spécifiques de l’endothélium lymphatique, et sont capables de drainer les molécules présentes dans le LCR. Ils sont connectés aux vaisseaux lymphatiques cervicaux, en passant par les divers foramens de la base du crâne. Enfin, en cas d’inhibition ou de ligature de ceux-ci, les molécules de l’interstitium cérébral sont moins drainées, signant le rôle central de ces vaisseaux lymphatiques dans le fonctionnement du système glymphatique (Louveau et al. 2015) .
Cette découverte est importante car elle permet de comprendre comment des antigènes du système nerveux central, a priori isolés du système immunitaire par la barrière hémato-encéphalique, peuvent être présentés aux différents effecteurs du système immunitaire.

L’activation du système glymphatique serait-elle l’une des raisons du sommeil ?
L’un des grands mystères de la biologie est « pourquoi dormons-nous ? ». Il existe bon nombre d’hypothèses, mais il n’existe pas de consensus. Une des découvertes les plus spectaculaire traitant du système glymphatique est sans doute la suggestion que le sommeil existe pour activer ce dernier, et que, par conséquent, il servirait à nettoyer le cerveau (Xie et al. 2013).

Implication dans les pathologies cérébrales
Lorsque l’on a compris le rôle du système glymphatique comme moyen de drainage des métabolites du cerveau, autrement dit « l’éboueur cérébral », il est facile de concevoir qu’en cas de dysfonctionnement, cela pourrait rapidement aboutir au développement ou à l’aggravation de certaines pathologies cérébrales.

Cas des maladies neurodégénératives  
Il est démontré que l’efficacité du système glymphatique décroit avec l’âge. Cela entraine alors une accumulation de protéines qui sont à l’origine de pathologies cérébrales comme la protéines β-amyloïde dans le cas de la maladie d’Alzheimer (Iliff et al. 2013). Cette théorie fait l’objet de recherches actives.

Cas de l’hémorragie sous arachnoïdienne
Dans le cas des hémorragies sous-arachnoïdiennes (HSA) expérimentales, l’occlusion des espaces périvasculaires par des caillots de sang est responsable d’un dysfonctionnement global et prolongé du système glymphatique (Gaberel et al. 2014 ; Goulay et al., 2017). Cette dysfonction est à l’origine d’une accumulation de nombreux métabolites qui pourraient être à l’origine d’ischémie cérébrale retardée survenant après une rupture d’anévrysme [Vidéo : Les complications spécifiques des hémorragies sous-arachnoïdiennes : diagnostic et prise en charge. Thomas Gaberel, 2017]. Nous bénéficions déjà d’une possible thérapeutique permettant de rétablir le fonctionnement du système glymphatique après une (HSA), par fibrinolyse intraventriculaire (Gaberel et al. 2014). Un essai randomisé de phase III évaluant son intérêt est actuellement en cours en France (Gaberel et al. 2019).

Cas des procédures de neurochirurgie
L’un des moteurs du fonctionnement du système glymphatique est la pulsatilité artérielle, qui alliée à la contre-pression sur les parois du crane joue un rôle de pompe. Il a été démontré que le système glymphatique est altéré après une craniectomie décompressive (Borha et al, 2020). Cela expliquerai en partie l’apparition d’hydrocéphalie après une craniectomie décompressive, et plaiderai également en la faveur d’un geste de cranioplastie précoce.
Il a également été montré que les fuites de LCR post chirurgie, par exemple les pseudo-méningocèles après chirurgie de fosse postérieure, entrainent une perturbation importante du système glymphatique (Goulay et al. 2019). L’impact au long terme de ce phénomène sur la physiologie cérébrale devra être évalué.

Conclusion
Les données récentes sur le système glymphatique et la découverte de vaisseaux lymphatiques intracrâniens ouvrent une nouvelle page dans la compréhension de la physiologie et de la physiopathologie cérébrale. Le développement de stratégies thérapeutiques visant à maintenir l’intégrité du système glymphatique pourrait constituer une approche innovante dans la prise en charge des HSA ou encore de la maladie d’Alzheimer, mais aussi concernant nos procédures neurochirurgicales.

Points forts

- Le système glymphatique correspond à la circulation du LCR dans le parenchyme cérébral, permettant d’en drainer les déchets.
- Le LCR pénètre dans le cerveau via des espaces périvasculaires situés le long des artères et ressort le long des veines.
- Le LCR chargé des déchets du parenchyme cérébral est éliminé en partie via des vaisseaux lymphatiques présents dans la dure mère.
- Le rôle du sommeil est de drainer les déchets cérébraux en activant le système glymphatique. -Le système glymphatique est perturbé dans nombre de pathologies du système nerveux central, notamment après une HSA ou une craniectomie décompressive.

Points faibles et incertitudes

- Le fonctionnement de ce système de circulation du LCR est fréquemment discuté : il n’est pas certain que le sens de circulation du LCR soit différent le long des artères et des veines, et le rôle de l’Aquaporine 4 est débattu.
- La plupart des données sont issues de l’animal. Leurs translationalité est discutée, et l’impact réel du système glymphatique dans les pathologies cérébrales chez l’homme incertain.
- La possibilité d’activer ce système glymphatique pharmacologiquement serait une piste thérapeutique incroyable, malheureusement aucune piste sérieuse n’a pour le moment été identifiée.

Réponses aux questions

A propos du système glymphatique, parmi les affirmations suivantes, la(les)quelle(s) est(sont) exacte(s) ?
1-il s’agit de la circulation du liquide dans l’oreille interne
2-son nom vient de l’association glie + lymphatique
3-il correspond à la circulation du sang vers l’interstitium cérébral via la barrière hémato-encéphalique
4-il correspond à la circulation du LCR dans les espaces périvasculaires
5-il sert au nettoyage du cerveau
Réponses exactes : 2, 4, 5

Toujours à propos du système glymphatique, parmi les affirmations suivantes, la(les)quelle(s) est(sont) exacte(s) ?
1-Il est activé au cours des phases d’éveil
2-Il ne dépend pas de la pulsatilité artérielle
3-Il dysfonctionne après une HSA
4-La réalisation d’une cranioplastie relance son fonctionnement après une craniectomie décompressive
5- Il joue un rôle dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer
Réponses exactes : 3, 4, 5

A propos des vaisseaux lymphatiques crâniens, parmi les affirmations suivantes, la(les)quelle(s) est(sont) exacte(s) ?
1-Ils sont situés le long des fibres blanches cérébrales
2-Ils sont situé dans la dure-mère, le long des sinus veineux
3-Ils ne communiquent pas avec les sinus veineux
4-Ils se drainent en partie dans les vaisseaux lymphatiques du cou via les foramens de la base du crane
5-Ils jouent un rôle dans le nettoyage du cerveau.
Réponses exactes : 2, 3, 5

Références commentés

Iliff, Jeffrey J., Minghuan Wang, Yonghong Liao, Benjamin A. Plogg, Weiguo Peng, Georg A. Gundersen, Helene Benveniste, et al. 2012. « A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β ». Science translational medicine 4 (147) : 147ra111.
Il s’agit de l’article décrivant la circulation paravasculaire et intra parenchymateux du LCR, et introduisant le terme de système glymphatique.

Louveau, Antoine, Igor Smirnov, Timothy J. Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, et al. 2015. « Structural and functional features of central nervous system lymphatics ». Nature 523 (7560) : 337‑41.
Le premier article décrivant les vaisseaux lymphatiques de la dure-mère, situé autour des sinus veineux. Il est également décrit le rôle de ces vaisseaux lymphatique dans le nettoyage du cerveau.

Gaberel T, Gakuba C, Goulay R, Martinez De Lizarrondo S, Hanouz JL, Emery E, Touze E, Vivien D, Gauberti M. Impaired glymphatic perfusion after strokes revealed by contrast- enhanced MRI : a new target for fibrinolysis ? Stroke. 2014 ; 45 : 3092-3096.
Cet article démontre le blocage majeur du système glymphatique par une hémorragie sous arachnoidienne, et la possibilité de relancer ce système par une fibrinolyse intraventriculaire.

Borha A, Chagnot A, Goulay R, Emery E, Vivien D, Gaberel T. Cranioplasty reverses dysfunction of the solutes distribution in the brain parenchyma after decompressive craniectomy. Neurosurgery. 2020 Feb 25. pii : nyaa028. doi : 10.1093/neuros/nyaa028. [Epub ahead of print]
La diminution du fonctionnement du système glymphatique après une craniectomie décompressive y est démontrée. Ce dysfonctionnement est corrigé par la réalisation de la cranioplastie.

Références bibliographiques

- Borha A, Chagnot A, Goulay R, Emery E, Vivien D, Gaberel T. Cranioplasty reverses
dysfunction of the solutes distribution in the brain parenchyma after decompressive
craniectomy. Neurosurgery. 2020 Feb 25. pii : nyaa028. doi : 10.1093/neuros/nyaa028. [Epub
ahead of print]
- Gaberel T, Gakuba C, Goulay R, Martinez De Lizarrondo S, Hanouz JL, Emery E, Touze E,
Vivien D, Gauberti M. Impaired glymphatic perfusion after strokes revealed by contrast-
enhanced MRI : a new target for fibrinolysis ? Stroke. 2014 ; 45 : 3092-3096.
- FIVHeMA : Intraventricular fibrinolysis versus external ventricular drainage alone in aneurysmal subarachnoid hemorrhage : A randomized controlled trial. Gaberel T, Gakuba C, Fournel F, Le Blanc E, Gaillard C, Saint Paul LP, Chaillot F, Tanguy P, Parienti JJ, Emery E. Neurochirurgie. 2019 Jan 9. pii : S0028-3770(18)30362-X. doi : 10.1016/j.neuchi.2018.11.004. [Epub ahead of print].
- Goulay R, Flament J, Gauberti M, Naveau M, Pasquet N, Gakuba C, Emery E, Hantraye P, Vivien D, Aron-Badin R, Gaberel T. Subarachnoid hemorrhage severely impairs brain parenchymal cerebrospinal fluid circulation in non-human primate. Stroke. 2017 ; 48 : 2301-2305.
- Cerebrospinal fluid leakage after posterior fossa surgery may impair brain metabolite clearance. Goulay R, Aron Badin R, Flament J, Emery E, Hantraye P, Vivien D, Gaberel T. Neurochirurgie. 2018 ; 64:422-424.
- Iliff, Jeffrey J., Minghuan Wang, Yonghong Liao, Benjamin A. Plogg, Weiguo Peng, Georg A. Gundersen, Helene Benveniste, et al. 2012. « A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β ». Science translational medicine 4 (147) : 147ra111.
- Louveau, Antoine, Igor Smirnov, Timothy J. Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, et al. 2015. « Structural and functional features of central nervous system lymphatics ». Nature 523 (7560) : 337‑41.

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